Pytania+na+egzamin.doc

1.       Poradnictwo genetyczne – czym jest i jakim być powinno.

1.1.     Proszę określić szacunkową częstość występowania chorób genetycznych w populacji.

Z analizy danych dotyczących częstości występowania chorób genetycznie uwarunkowanych w populacji noworodków wynika, że corocznie w krajach Europy co najmniej 2% noworodków wymaga objęcia opieką poradni genetycznych.

Szacuje się, że około 0,4–0,6% noworodków obarczonych jest zaburzeniami rozwoju uwarunko­wanych aberracjami chromosomowymi; one też stanowią istotną przyczynę niepowodzeń ciąży oraz martwych urodzeń. Mimo iż większość chorób monogenowych to choroby rzadko występu­jące w populacji, znanych jest obecnie ponad 10 tys. chorób o tym typie uwarunkowania. Stano­wią one około 10% przyczyn hospitalizacji i odpowiedzialne są za około 7% martwych urodzeń i zgonów okołoporodowych.

Choroby wieloczynnikowe stanowią największą liczbowo grupę chorób genetycznych. Szacuje się, że ten typ uwarunkowania dotyczy około 20% wszystkich wad rozwojowych i około 1/4–1/3 przypadków chorób przewlekłych u dorosłych. Wady rozwojowe stwierdza się natomiast u około 3% noworodków, przy czym blisko połowa z nich uwarunkowana jest czynnikiem genetycznym.

1.2.     Co określa termin „poradnictwo genetyczne” i jakie są jego cele?

Istnieje kilka bardziej lub mniej zwięzłych definicji poradnictwa genetycznego. Definicja, która, jak się wydaje, najpełniej określa jego istotę, sformułowana przez Frasera w 1974 r., stwierdza, że „…jest ono procesem mającym na celu wyjaśnienie osobie konsultowanej wszystkich proble­mów wynikających z wystąpienia lub ryzyka wystąpienia choroby genetycznej w rodzinie”.

Działalność ta, prowadzona przez jedną lub więcej odpowiednio przygotowanych osób, ma po­móc choremu lub jego rodzinie w zakresie następujących celów:

1.   Uzyskanie pełnej informacji o rozpoznanej chorobie genetycznej, jej przebiegu oraz istnieją­cych możliwościach leczenia.

2.   Zrozumienie istoty genetycznego uwarunkowania choroby oraz ocena ryzyka jej wystąpie­nia u określonych członków rodziny.

3.   Właściwe zinterpretowanie ryzyka ponownego wystąpienia choroby u potomstwa.

4.   Przyjęcie takiego postępowania, które będzie wynikiem decyzji podjętej przez konsultowa­nych w zgodzie z uzyskaną wiedzą, przekonaniami oraz uznawanymi celami życiowymi.

5.   Podjęcie takich form postępowania, które umożliwią optymalne przystosowanie chorego do życia w środowisku oraz podjęcie działa zmierzających do zmniejszenia ryzyka ponownego wystąpienia choroby w rodzinie.

1.3.     Proszę omówić metodykę poradnictwa genetycznego.

W praktyce poradnictwa genetycznego wyróżnia się kilka etapów warunkujących prawidłowość jego funkcjonowania. Warunkiem podstawowym udzielenia porady genetycznej jest prawidłowe ustalenie rozpoznania choroby (1). W zbieraniu informacji genetycznych istotnym elementem jest właściwa konstrukcja i analiza rodowodu konsultowanej rodziny (2). Umożliwia ona okre­ślenie toku przekazywania cechy lub choroby w rodzinie, a także ustalenie, którzy z członków rodziny ponoszą zwiększone ryzyko genetyczne i jak rozległe badania diagnostyczne należy przewidzieć i zaplanować. Znajomość toku dziedziczenia poszczególnych chorób oraz umiejęt­ność jego interpretacji w świetle danych rodowodowych oraz wyników badań diagnostycznych jest warunkiem właściwej oceny wielkości ryzyka genetycznego dla poszczególnych członków rodziny (3). Ostatnim etapem jest proces przekazywania porady genetycznej (4).

1.4.     Jakie są zasady oceny ryzyka genetycznego – proszę omówić na przykładzie chorób monogeno­wych, poligenowych i aberracji chromosomowych.

Tabela 2, str. 14.

1.5.     Proszę zinterpretować wymóg niedyrektywności poradnictwa genetycznego.

Porada genetyczna powinna mieć charakter informacyjny, a nie dyrektywny. Należy wobec tego pamiętać, iż treść, a także forma informacji przekazywanych w trakcie porady genetycznej, czę­sto odnosząc się do podstawowych problemów i wartości osoby ludzkiej, mogą mieć istotny wpływ na decyzje o planowaniu lub rezygnacji z kolejnych ciąż, a niekiedy warunkują dalsze funkcjonowanie rodziny. Zasadą uznawaną przez znakomitą większość osób prowadzących po­radnictwo genetyczne jest pogląd, że decyzje pacjentów dotyczące zarówno planowania ciąży, jak i akceptacji badań prenatalnych, przerwania ciąży po wykryciu choroby płodu czy też adopcji powinny być podejmowane przez samych konsultowanych w zgodzie z ich wiedzą, przekona­niami, uznawanym światopoglądem, celami życiowymi i systemem wartości.

1.6.     Proszę omówić zasadnicze aspekty psychologiczne poradnictwa genetycznego i wynikające z nich wymogi dla procesu przekazywania treści porady.

Oceniając proces poradnictwa w kontekście problemów psychologicznych, wymienia się cztery następujące fazy stanów psychicznych u rodzin zasięgających porady z powodu rozpoznania cho­roby genetycznej u dziecka: 1) wstępnego szoku i załamania, 2) lęku, 3) złości lub poczucia winy i 4) depresji. W praktyce poradnianej są one widoczne wyraźnie. Prowadzenie rozmowy z rodzi­nami ryzyka genetycznego, szczególnie w kontekście ich planów prokreacyjnych, wymaga więc uwzględnienia wielu bardzo delikatnych w swej istocie czynników natury psychologicznej i emocjonalnej.

Informacje uzyskane w poradni genetycznej stają się często źródłem głębokich, niekiedy tragicz­nych przeżyć konsultowanych rodzin. Dlatego proces przekazywania porady genetycznej powi­nien uwzględniać wiele warunków i okoliczności wynikających z istoty i treści przekazywanych informacji. Porada genetyczna powinna być udzielana wtedy, kiedy rodzina rzeczywiście jest zainteresowana jej uzyskaniem. W rozmowie powinni uczestniczyć oboje rodzice chorego dziecka. Ze względu na charakter omawianych problemów rodzinie należy zapewnić poczucie pełnej intymności, rozmowy, otwartości i zaufania do konsultującego lekarza. Rozmowa powinna być prowadzona językiem prostym i zrozumiałym. Należy również uwzględnić poziom wy­kształcenia i środowisko konsultowanych osób.

1.7.      

1.8.     Proszę wymienić okoliczności, które nakładają na lekarza obowiązek przekazania pacjentom infor­macji o możliwości przeprowadzenia badania prenatalnego ze względu na zwiększone ry­zyko wystąpienia choroby genetycznej (wrodzonej) u potomstwa.

Tabela 5, str. 15.

1.9.     Proszę wymienić kryteria uzasadniające diagnostykę prenatalną choroby genetycznej.

Tabela 6, str. 15.

1.10.  

2.       Inwazyjna diagnostyka przedurodzeniowa.

2.1.     Jakie główne cele wytycza program inwazyjnej diagnostyki przedurodzeniowej – PIDP?

Głównymi celami diagnostycznymi programu PIDP są:

1.   wykluczenie aberracji chromosomowej jako potencjalnego czynnika ryzyka choroby płodu;

2.   wykluczenie wad OUN poprzez określenie stężenia α-fetoproteiny w płynie owodniowym, oznaczenie ilościowe (spektrofotometryczne) aktywności acetylocholinesterazy i choline­sterazy oraz ich oznaczenia jakościowe;

3.   pozyskanie próbki DNA płodu, a następnie określenie ryzyka choroby płodu drogą badania mutacji DNA, badań biochemicznych lub analizy sprzężeń.

Dwa pierwsze cele programu PIDP są celami obligatoryjnymi i muszą być realizowane łącznie w każdym przypadku amniopunkcji wykonywanej dla celów poradnictwa genetycznego. Trzeci program diagnostyczny realizowany jest w przypadkach wyselekcjonowanych na podstawie da­nych z wywiadu lekarskiego.

2.2.     Jakie wskazania lekarskie kwalifikują ciężarną do programu PIDP?

Wyróżniamy następujące wskazania lekarskie do przeprowadzenia diagnostyki przedurodzenio­wej są:

1.   wiek ciężarnej powyżej 35 roku życia;

2.   wynik testu przesiewowego surowicy ciężarnej MSS (Maternal Serum Screening) wskazu­jący na podwyższone ryzyko aneuploidii chromosomowych lub otwartych wad OUN i/lub nieprawidłowy wynik badania USG;

3.   nosicielstwo przez jedno lub oboje rodziców aberracji strukturalnej chromosomów;

4.   urodzenie dziecka ze zdiagnozowaną aberracją chromosomową;

5.   wysokie ryzyko wystąpienia chorób sprzężonych z płcią (w związku z 25% ryzykiem cho­roby u dziecka płci męskiej zwykle poprzestaje się na określeniu płci płodu metodami cyto­genetycznymi lub molekularnymi);

6.   niektóre choroby, zależne od możliwych do zdiagnozowania mutacji pojedynczych genów (o celowości przeprowadzenia w poszczególnych przypadkach analizy mutacji lub analizy sprzężeń dowiadujemy się, oceniając obciążony wywiad lekarski lub na podstawie wyników populacyjnych badań przesiewowych);

7.   obciążający wywiad rodzinny lub wynik testu przesiewowego MSS w kierunku wad OUN;

8.   wskazania natury psychologicznej.

Niezależnie od konieczności przestrzegania powyższych wskazań lekarskich do przeprowadze­nia inwazyjnej genetycznej diagnostyki przedurodzeniowej, należy zwracać uwagę na spełnienie warunków niezbędnych do przeprowadzenia badania.

2.3.     Jaką aberrację chromosomową wykrywamy najczęściej realizując program PIDP?

Najczęściej spotykaną aberracją chromosomowa jest trisomia chromosomu 21 (w badaniach przeprowadzanych w ciągu 15 lat w Zakładzie Genetyki Medycznej UM w Łodzi: 23,3%).

2.4.     Jak powinien być wyposażony gabinet zabiegowy, w którym przeprowadzany jest zabieg amniopunk­cji?

Zabiegi amniopunkcji muszą być przeprowadzane w pomieszczeniu odpowiadającym warunkom aseptycznego gabinetu zabiegowego przy stałym monitorowaniu warunków sanitarnych pracy przez właściwą Stację Sanitarno-Epidemiologiczną. W każdym przypadku zakłada się standar­dową dokumentację lekarską, zwracając uwagę na wszystkie okoliczności, które mogłyby powi­kłać stan ciężarnej po zabiegu amniopunkcji. Po przygotowaniu ciężarne są badane ginekolo­gicznie, palpacyjnie oraz z użyciem wziernika, w celu oceny stanu szyjki macicy w obecnej ciąży. Operator ubrany jest w jałowy fartuch  chirurgiczny, maskę i gumowe rękawice; podobnie ubrana jest asysta. Powłoki brzuszne ciężarnej myje się trzykrotnie roztworem 70% alkoholu etylowego, a następnie alkoholowym roztworem 1% jodyny. Pole operacyjne obkłada się jało­wymi serwetami. Igłę wkłuwa się do największej i najłatwiej dostępnej kieszeni worka owo­dniowego, uwzględniając lokalizację łożyska i aktualne położenie płodu, przy czym należy uni­kać obrzeży worka owodniowego i zabiegać o zachowanie kąta prostego pomiędzy osią wkłucia igły i powierzchnią worka owodniowego. Czynności powyższe przeprowadza się przy użyciu wysokiej klasy ultrasonografu. Głowicę, po zwilżeniu jałowym żelem, umieszcza się w jałowym worku foliowym, uzbrajając w prowadnicę umożliwiającą monitorowanie procesu wkłucia igły.

2.5.     Z jakim ryzykiem utraty ciąży wiąże się zabieg amniopunkcji?

Ocenia się, że realizacja programu PIDP obarczona jest ryzykiem utraty ciąży mniejszym niż 1%.

2.6.     W jakim odsetku ciężarnych skierowanych na inwazyjną diagnostykę PIDP wykrywamy aberracje chromosomowe?

Według badań przeprowadzonych w Zakładzie Genetyki Medycznej UM w Łodzi: 4,27% (wraz z wariantami chromosomowymi: 5,76%).

2.7.     W jakim odsetku ciężarnych skierowanych na inwazyjną diagnostykę PIDP wykrywamy wady otwarte OUN?

Według badań przeprowadzonych w Zakładzie Genetyki Medycznej UM w Łodzi: 1,44%.

2.8.      

2.9.      

2.10.     Czy konsekwentnie realizowany program PIDP może zwiększyć pulę patogennych genów w popula­cji?

Powszechnie dostępny program diagnostyki przedurodzeniowej, stosowany przez odpowiednio długi okres czasu, może przynieść niezamierzony efekt w postaci zwiększenia liczby nosicieli chorób uwarunkowanych genetycznie. Interpretacja tego potencjalnego zagrożenia zmusza do stwierdzenia, że program diagnostyki przedurodzeniowej dedykowany jest zdrowiu i szczęściu indywidualnej rodziny, a w mniejszym stopniu populacji jako takiej.

3.       Prenatalna diagnostyka cytogenetyczna chorób genetycznych. Klasyczne metody i zasady oceny kariotypu.

3.1.     Jakie są wskazania do prenatalnej oceny kariotypu?

Tabela 1, str. 28.

3.2.     Od czego zależy wielkość ryzyka wystąpienia niezrównoważonej aberracji strukturalnej u potom­stwa nosicieli translokacji chromosomowych?

Ryzyko wystąpienia u potomstwa niezrównoważonej aberracji zależy od wielu czynników, mię­dzy innymi od rodzaju translokacji, liczby uczestniczących w niej chromosomów, dokładnej lo­kalizacji punktów złamań, a także od płci nosiciela translokacji.

3.3.     W którym tygoniu ciąży wykonywane są zazwyczaj prenatalne badania cytogenetyczne zzastosowa­niem amniopunkcji, biopsji kosmówki oraz kordocentezy?

Tabela 4, str. 29.

3.4.     Czym się różnią dwie stosowane w prenatalnych badaniach cytogenetycznych metody otrzymywa­nia i analizy preparatów chromosomowych?

Preparaty chromosomowe otrzymywać można drogą hodowli komórek (amniocytów lub komó­rek zrębu mezodermalnego kosmków) bądź metodą „bezpośrednią (p. 3.5).

W metodzie hodowli zarówno amniocyty, jak i komórki kosmówki rosną przyrośnięte do dna na­czynia hodowlanego, tworząc kolonie (z każdej komórki powstaje jedna kolonia). Hodowla wy­maga stosowania odpowiednich podłóż i określonych warunków inkubacji. Rodzaj stosowanego naczynia i związany z nim sposób prowadzenia hodowli ma istotne znaczenie dla czasu trwania hodowli oraz metody otrzymywania preparatów chromosomowych i ich analizy. Wyróżniamy dwie metody otrzymywania preparatów chromosomowych: z zawiesiny komórek oraz z hodowli pierwotnych in situ.

Otrzymanie preparatu z zawiesiny komórek wymaga ich enzymatycznego odklejenia (zazwyczaj trypsyną) od dna naczynia hodowlanego. W metodzie tej nie ma możliwości stwierdzenia, z któ­rych kolonii pochodzą analizowane komórki. Inną jej wadą jest długi czas hodowli. Zaletami metody są dobra jakość techniczna preparatów i możliwość uzyskania w razie potrzeby dodatko­wych preparatów chromosomów.

Analiza chromosomów in situ w pierwotnych hodowlach komórek nie wymaga odklejania ich od szkiełka, na którym znajdują się kolonie komórkowe. Metoda ta jest mniej pracochłonna, tańsza i pozwala na łatwiejszą interpretację mozaikowości chromosomowej. Jakość techniczna prepara­tów jest jednak niższa, liczba komórek do analizy mniejsza, a przy tym brak możliwości uzyska­nia dodatkowych preparatów chromosomowych.

3.5.     Wymień podstawowe zalety i wady „bezpośredniej” metody oceny kari...